INTRODUCCIÓN A LA MEDICINA: SISTEMA DEL COMPLEMENTO, VÍA ALTERNATIVA Y VÍA DE LA LECTINA

Sistema del Complemento

Hace parte también de la respuesta inmune innata. El sistema del complemento está compuesto por aproximadamente 35 proteínas, esas 35 proteínas están divididas en proteínas que están sobre la membrana que actúan como receptores, proteínas que están solubles en sangre que actúan como activadores de la cascada y proteínas inhibidoras o moduladoras de la activación. Recordemos que como es un sistema, todos los sistemas deben tener mecanismos activadores y reguladores.

En la nomenclatura comienza con la letra C. ¿Por qué empieza con la letra C, y por qué el nombre del complemento? Cuando se descubrió que había un mecanismo en la sangre que podía lisar bacterias, por lo que siguieron experimentando y se observo que con la sangre fresca ocurría la lisis de las bacterias pero si se calentaba la sangre a 56°C la actividad se perdía, pero se dieron cuenta que a lo que ellos le llamaban en ese tiempo antitoxina que nosotros ahora conocemos como anticuerpos aun persistían con las altas temperaturas. Se dieron entonces cuenta que lo que tenia actividad lítica era termolábil y se dañaban, por esto se le dio el adjetivo o el nombre de complemento porque complementaba la acción de los anticuerpos.

Se enumero entonces desde la C mayúscula desde C1 hasta C9. Despues fueron apareciendo otras vías y otros componentes a los cuales les pusieron las letras como Factor B, Factor D, Factor H, Factor I, también C1 inhibidor, lectina.

Como podemos observar los hepatocitos son los mayores productores de moléculas del complemento. Muy relacionado esto con la clase pasada en la que se hablo de las proteínas de la fase aguda y que esas proteínas de la fase aguda se activaban cuando hay una lesión, cuando hay una noxa, cuando hay una agresión, una quemadura, una infección (encontramos la proteína C-reactiva que es la más conocida, aunque hay mas como la lectina, etc.). Esto quiere decir que el complemento también participa en el proceso inflamatorio.

Muchas células pueden producir moléculas del complemento: monocitos, fibroblastos, adipocitos, células endoteliales pueden producir moléculas del complemento.

La vía clásica que fue la primera vía que se descubrió se nomenclo de C1 a C9. Solamente estas moléculas del complejo C1 se dividen en C1q, C1r y C1s. Entonces a C1q, C1r y C1s se le llama el complejo C1.

Algunas de las moléculas, no todas, son Zimogenos (los zimogenos son enzimas inactivas). Cuando una de las fracciones se hidroliza o se proteolisa por una enzima, se parte en un fragmento pequeño “A” y en un fragmento grande “B”.

Por ejemplo la molécula C3 está conformada por una cadena Alfa y una cadena Beta. Esta cadena alfa contiene un enlace tioester, entonces cuando se proteolisa el C3 (por una enzima que puede ser propia del individuo o producida por los microorganismos), el pedacito que sale se va a llamar C3a y el resto C3b. Por eso se decía de una fracción pequeña la A y una grande la B.

Normalmente la fracción B queda unida a la membrana del microorganismo de forma covalente (C3b y C4b), porque el enlace tioester es un enlace muy activo. Recordemos que los dobles enlaces pueden jugar con los electrones y esos dobles enlaces muy fácil se unen a moléculas de OH o NH3 que hay sobre la membrana del microorganismo formando un enlace covalente.

En la vía alternativa, que es la que se conoce con letras, una proteína que se puede proteolisar es el Factor B que se fragmentaria en una porción pequeña que se llamaría Ba y en una fracción más grande que se llamaría Bb.

Los receptores que se llaman receptores del complemento (CR) de acuerdo al número de la molécula que capte.

En la imagen anterior observamos que existen tres vías de activación del sistema del complemento, 3 vías por las cuales el sistema del complemento se va a activar. La primera vía que se llamo la vía clásica, la segunda vía se llamo la vía alternativa y la tercera vía se llama la vía de la lectina o también conocida como la vía de la lectina-manosa.

No se entrara en detalle en lo que reconocen, sino que se hablara que estas tres vías se activan y una vez se activan las tres van a cumplir con 3 funciones importantes, la primera es que va a participar en activación de los procesos de la inflamación, la segunda es que va a producir algunas moléculas que son opsoninas y la tercera es que puede hacer la lisis directa del microorganismo.

Vía Clásica

Esta vía clásica se ubica en la respuesta inmune adaptativa humoral.

El complejo C1 es el único que hace como complejo de la vía clásica que está conformado por la molécula C1q que es un hexámero con 6 cabezas globulares y que estaba formado por dos moléculas de C1r Y dos moléculas de C1s, en presencia de Calcio (Ca) estas cuatro moléculas hacen una especie de “8” alrededor del C1q y forman lo que se llama el complejo C1.

Una vez conformado el complejo C1 se va a observar como el sistema del complemento se activa. El sistema del complemento por la vía clásica se activa cuando hay un complejo inmune, un complejo inmune es la unión de un anticuerpo con un antígeno.

Aquí nos muestran dos Inmunoglobulinas: La IgM y la IgG. La IgM se puede observar como un pentámero de “Y” y la IgG como un monómero de “Y”. Imaginemos que nuestra mano es una IgM, cuando está en sangre esta en forma planar pero cuando llega un microorganismo ella se vuelve como un gancho y los nudillos de nuestras manos es el sitio donde se puede unir las cabezas globulares del complejo C1. ¿Cuántas cabezas globulares se necesitan para que el complejo se active? Se necesitan dos cabezas globulares para que se active. La IgG como es un monómero debe estar unida a los epitopes del microorganismo, la IgG debe tener la distancia apropiada para que al menos se puede tocar con dos cabezas globulares con la región constante o fracción cristalizable del anticuerpo que es donde se une. Si están muy juntas las IgG el complejo C1 no va a caber y si están muy separadas no va a poder estar en contacto con los dos. Por lo tanto la mejor inmunoglobulina que activa el complemento es la IgM, porque la IgG requiere de unas condiciones especiales y es que estén a la distancia apropiada para que ese complejo C1 se pueda unir a la IgG. Las dos inmunoglobulinas pueden activar al sistema del complemento pero la IgM es la mejor activadora del sistema del complemento por la vía clásica.

cuando hay un complejo inmune, un antígeno con un anticuerpo, hay contacto con las dos cabezas globulares (imagen) del complejo C1.

Cuando hay contacto de C1 con la fracción constante del anticuerpo, inmediatamente se activa C1r como enzima (C1r era zimogeno) y proteolisa a C1s que también es un zimogeno (hasta ahora solo tenemos a C1r y C1s como enzimas o zimogenos que se activaron). A partir de aquí C1s va a ser la enzima que va a proteolisar a otras moléculas.

Estamos en sangre, un microorganismo en sangre, el complejo C1 se forma en sangre y en sangre vamos a tener todas estas moléculas del complemento y la que más se va a encontrar en mayor concentración en sangre es C3, pero todas las vamos a encuentra. (Perdona si este párrafo estuvo raro, ella lo menciono así)

 Esa enzima C1s atrae químicamente a la molécula  C4 y también va a proteolisar C4  (C1s proteolisa C4). C4 va a ser proteolisado en A y B, siendo C4a la fracción más pequeña y C4b la más grande. C4b es la fracción que se une de manera covalente al microorganismo, porque estas moléculas como ya se menciono anteriormente estas moléculas tienen escondido un enlace tioester que solamente se vuelve visible cuando se retira la fracción alfa. (En Abbas en el enlace covalente se va a encontrar como un palito fucsia).

C4b atrae químicamente a C2, y C2 se une a C4b y nuevamente la enzima C1s proteolisa a C2 en C2a y C2b. Casi todas las fracciones B quedan cerca o pegadas al microorganismo y las A se difunden, con C2 ocurre lo contrario porque la fracción A (C2a) se queda con el microorganismo y la fracción B (C2b) se difunde. C4b atrae entonces químicamente a C2 y C1s que es la que está actuando como enzima lo proteolisa en C2a que se queda unido y C2b que se difunde. Ese C2b se ha visto relacionado con la vía cininas en la producción de bradicininas que es un vasodilatador potente. Hay que tener en cuenta que cuando se activa el sistema del complemento también se activa el sistema de coagulación, el sistema de las cininas y el sistema de la fibrinólisis.

Hasta aquí se encuentra formado C4b2a y este C4b2a va a formar lo que se llama la C3 convertasa, esto me está indicando que entre estas dos moléculas hay una que está actuando como enzima y en este caso la que está actuando como enzima es C2a. C2 solo es un zimogeno y C2a es la enzima. La C3 convertasa es la que va a proteolisar a C3 y C3 es la molécula que se encuentra en mayor cantidad. C3 convertasa atrae a C3 y lo proteolisa en C3a y C3b, de estas dos fracciones C3a se difunde y C3b forma enlaces covalentes.

De C3b aparecen varias moléculas porque C3b realmente opsoniza, se une a casi todo el microorganismo. Una de las funciones principales de C3b es opsonizar.

Una de las funciones del complemento es opsonizar, favorecer la fagocitosis y ayudar a la eliminación del microorganismo.

Una de las moléculas de C3b no se forma como opsonina sino que se une a la C3 convertasa (C4b2a) formando la C5 convertasa (C4b2a3b). La C5 convertasa va a proteolisar a C5. De la C5 convertasa la que va a seguir actuando como enzima es C2a, las otras dos moléculas (C4b y C3b) son como el soporte para que la enzima C2a pueda cortar.

Hasta ahora hemos visto una fase de iniciación, luego vimos una fase de amplificación que es cuando se forma la C3 convertasa y se empieza a proteolisar C3 y por ultimo esta la formación del MAC.

Tenemos entonces la C5 convertasa donde C2a actúa como enzima y proteolisa C5 en C5a que se difunde y C5b que queda cerca a la membrana del microorganismo (ahí no hay enlace covalente). 

C5b es un eje al cual se le va a unir C6, C7 y C8. Como se observa en la grafica C7 y C8 se van insertando en la membrana, es decir que son moléculas anfipaticas (tiene una región hidrofobica y una región hidrofilica). También se observa que una vez se haya formado como esa especie de “andamio” de C5b - C6 - C7 y C8, es cuando C9 empieza a polimerizar un poro que va a permitir la desestabilización osmótica de esa membrana. Si C5b - C6 - C7 y C8 no están formados, el C9 (que son monómeros) no va a poder construir el poro. C9 se va a ir insertando alrededor de C5b - C6 - C7 y C8, hasta formar poros de aproximadamente 100 Ångström que son poros aproximadamente grandes y a través de estos poros se va a tener la lisis del microorganismo por la desestabilización osmótica.

La grafica anterior nos está mostrando la C5 convertasa de la via clásica que esta formada por C4b2a3b y cuando proteolisa C5, C5a se difunde (para actuar en procesos de inflamación) y C5b hace un cambio conformacional total. C5b es el eje donde se va a formar el andamio que se necesita para la formación del poro. C5b  toma una estructura con un sitio activo para unir C6, tiene un sitio activo para C7 y un sitio activo para C8; una vez se construye todo esto viene C9 en monómeros y empieza a construir el poro.

¿Cuáles son las moléculas que conforman el MAC? Se debe decir desde C5b hasta C9.

Los glóbulos rojos tienen una proteínas que protegen de la inserción del complemento porque sino el ser humano mantendría en hemolisis todo el tiempo.

La imagen anterior muestra una membrana después de un montón de MACs.

“Ver video interactivo que ella mando”.

La vía clásica se activa por complejos inmunes antígeno-anticuerpo. La mejor activadora es la IgM.

En los último años se han dado cuenta que las moléculas que pertenecen a la familia de las pentapsinas, donde está la proteína C reactiva, la amiloide serico P, la pentapsina 3 son moléculas que se han visto que pueden estar relacionadas con la activación de la vía clásica, por lo menos se ha comprobado esto en la proteína C reactiva en cambio las otras actúan como opsoninas.

En este estudio se ha observado (por lo menos lo que sucede con streptococo pneumoniae), es que una vez C1q se activa forma además C3b y lo que se ha visto es que lo que más inducen es la fagocitosis porque la proteína C reactiva es opsonina, porque el C1q es opsonina y el C3b es opsonina, es decir que se está llenando ese microorganismo de opsoninas por lo que es más fácil que sea fagocitado más que por la eliminación por el MAC. En este microorganismo, streptococo pneumoniae, lo que se ha visto es que lo que más se favorece es la fagocitosis.

¿Cuáles son las moléculas que inducen la activación de la vía clásica? Complejos inmunes (IgM o IgG con antígeno) y proteína C reactiva con antígeno. La proteína C reactiva con antígeno lleva más a la fagocitosis del microorganismo que hacia lisis.

Vía de la Lectina que une Manosa

Esta vía de la Lectina hacer parte de la respuesta inmune innata.

La vía de la lectina que une manosa puede tener unas moléculas diferentes que se activan ante la presencia de microorganismos, la más importante es la lectina que une a manosa, pero se ha visto que las ficolinas también pueden activar la vía de la lectina. Como se observa en la tabla todas estas moleculas (ficolinas) aglutinan, son opsoninas y pueden activar la vía de la lectina.

Si en la vía clásica están los complejos inmunes y la proteína C reactiva, en la vía de la lectina está la lectina y las ficolinas que pueden activar la via. Quienes van a reemplazar a C1r y C1s (de la vía clásica), son las MASP (Proteasas de Serina Asociadas a Manosa). Estas MASP son las que van a actuar como enzimas, principalmente las MASP-2 es la que hasta ahora se ha comprobado que tiene actividad litica.

La lectina es muy parecida al C1q porque también es un hexámero con seis cabezas globulares y en vez de tener a C1r y C1s, tienen a MASP-1 con MASP-2 ó MASP-2 con MASP-3 juntas.

En la vía clásica tenemos al C1q que es un hexámero unido con dos moléculas de C1r Y dos moléculas de C1s para formar el complejo C1 y arrancar la vía. En la vía de la lectina tenemos a la lectina que une manosa y las ficolinas que también son una especie de ramo de flores que también tiene unas cabezas globulares para unirse a las moléculas del microorganismo pero quien las acompaña ya no es C1r ni C1s sino las MASP y una vez esta compendiada la Lectina y la ficolina con las MASP se puede activar la vía. La ficolina y la lectina por si solas no pueden activar la vía pero si pueden actuar como opsoninas.

¿Qué reconoce la lectina? La lectina reconoce principalmente manosa, aunque puede reconocer otros azucares como la glucosa, como N-acetilglucosamina que hace parte del péptidoglicano de las bacterias.

En la imagen anterior los hexágonos representan a los carbohidratos y se puede observar como las cabezas globulares de la lectina o de la ficolina se unen a esos carbohidratos. No se puede hablar de MASP-1 o MASP-2, porque MASP-2 es la que actúa como enzima y las otras (MASP-1, MASP-3) son compañía. Por lo tanto seria la MASP-1 o la MASP-3.

Esta grafica nos dice que une vez las cabezas globulares de la lectina o de la ficolina se unen a los carbohidratos las MASP se activan y atraen químicamente a C4 (igual a lo que ocurría con el complejo C1 cuando se activa). MASP-2 proteolisa ese C4 en C4a que se difunde y C4b que se une de forma covalente al microorganismo. C4b atrae a C2 el cual también es proteolisado por MASP-2, C2 va a ser proteolisado en C2b que se difunde y C2a que se queda formando la C3 convertasa (todo esto es parecido a la vía clásica, lo que cambia es quien arranca la vía).

Lectina o ficolina una vez que se une al carbohidrato activa MASP y la proteasa es MASP-2 la cual proteoliza a C4 en C4a que se difunde y C4b que se une de forma covalente al microorganismo por el enlace tioester. C4b atrae a C2 que también es proteolisado por MASP-2 en C2b que se difunde (C2b es activadora de las vías de las cininas) y C2a que queda para formar las C3 convertasa. C3 convertasa atrae a C3 y lo proteolisa, C3a que se difunde y C3b que se queda de forma covalente en el microorganismo y lo opsoniza, lo que le siga es igual a la vía clásica.

Las diferencias entre la vía clásica y la vía de la lectina son las moléculas que las inician y quien las induce. En la vía de la lectina la que la induce son los carbohidratos y quien arranca la vía es la lectina o la ficolina con las MASP.

Vía Alternativa 

¿Quiénes pueden iniciar la vial alternativa? Muchas moleculas que están en los microorganismos, como por ejemplo el acido teicoco de las bacterias Gram +, el Lipopolisacarido de las bacterias Gram -, el zymosan de los hongos, algunas células tumorales, parasitos (tripanosoma). Directamente moléculas que están sobre los microorganismos pueden activar la vía alternativa.

¿Quiénes van a participar? Ya no se comienza con C1 sino desde C3 directamente y ya se comienza a hablar del Factor B, el Factor D y la properdina.

La vía alternativa es la vía que evolutivamente es más antigua porque es la más elemental, la más primitiva.  Por ejemplo, la vía clásica se ubica en la respuesta inmune adaptativa, la vía de la lectina la ubicamos en la respuesta inmune innata porque no se requiere la participación de moléculas producidas en la respuesta inmune adaptativa. Esta vía alternativa es un mecanismo que lo tiene los vertebrados desde los peces es por esto que se dice que es primitivo, fue lo primero que se genero en el proceso evolutivo para defendernos.

El C3 que está en la sangre tiene una proteólisis espontanea o una hidrólisis espontanea, y esta proteólisis espontanea va a producir C3a y C3b. Ese C3b dura solo segundos porque como esta en sangre y la sangre tiene agua, el agua la hidroliza e instantáneamente la inactiva. Si hay un microorganismo cerca de ese C3b que se produjo, inmediatamente ese C3b se une covalentemente a ese microorganismo (PAMPs).

Si hay microorganismo C3b se une y si no lo hay C3b se inactiva, porque si no se corre con el riesgo que las células del cuerpo sean unidas al C3b.

Cuando se une C3b de manera covalente al microorganismo, atrae en la sangre a una molécula que se llama el Factor B y ese Factor B atrae a una enzima que también se encuentra en sangre que se llama el Factor D. No se puede hablar de factor D y de las MASP como zimogenos ya estas ya son enzimas.

la sangre a una molécula que se llama el Factor B y ese Factor B atrae a una enzima que también se encuentra en sangre que se llama el Factor D. No se puede hablar de factor D y de las MASP como zimogenos ya estas ya son enzimas.

El Factor D es atraído por el Factor B y el Factor D va a ejercer su función de enzima sobre ese mismo Factor B, el cual va a fraccionarlo o proteolizarlo en Ba (que aun no se le conoce función) y en Bb. Entonces vamos a tener C3bBb. El Factor B si es un zimogeno porque una vez que es fragmentado en Bb adquiere una actividad enzimática. El Factor B reemplaza entonces a C2 de la vía clásica.

Se une C3b de forma covalente al microorg

anismo, atrae químicamente al Factor B y Factor D lo proteoliza en Ba y Bb, Bb tiene actividad enzimática y es quien va a ser el reemplazo de C2a de la vía clásica. Esto va a formar la C3 convertasa, esta C3 convertasa es Inestable y es estabilizada por la PROPERDINA, sino es estabilizada por la properdina, se separa rápidamente. Es por esto que se le dice que es una vía primitiva y que se debe tener cuidado porque puede dañar las propias células.

Amplificación de la vía clásica por la vía alterna

Una vez que se forma la C3 convertasa y la properdina la estabiliza, viene la amplificación de la vía que es que muchos C3 van a ser proteolisados en C3a y en C3b, C3b que lo vemos unido de manera covalente al microorganismo opsonizando. Tenemos entonces la C3 convertasa de la vía alternativa que es C3bBb y uno de los C3b así como en las otras vías se le une y forma la C5 convertasa. La C5 convertasa de la vía alternativa es C3bBb3b (C3b²xBb).

El único libro que lo ha mencionado es el libro de kuby, Abbas todavía no se atreve porque la vía alternativa a tomado unas dimensiones más complejas. Pero la properdina a tomado un papel importante nuevamente, porque se han dado cuenta que un microorganismo unido a properdina activa directamente la vía alternativa, atrae al C3b, atrae al Factor B y se forma la C3 convertasa de la vía alternativa. Se puede decir entonces que la vía alternativa se puede activar directamente con el microorganismo unido a C3b ó a través de properdina unida al microorganismo.

¿Qué hace la C5 convertasa de la vía alternativa? Hace exactamente lo mismo de las otras vías, es decir, todas las vías confluyen en la formación del MAC de la misma manera: atrae a C5 el cual lo proteolisa en C5b que es el eje fundamental para formar el andamiaje para la formación del MAC.

Semejanzas de las tres vías:

• Primero tenemos como semejante la formación del MAC
• En todas se forman moléculas inflamatorias
• En todas se producen moléculas que opsonizan
• En todas se pueden lisar al microorganismo

Se diferencias las tres vías:

• En las moléculas que inducen la activación y en las moléculas que inician la activación.
• Las moléculas que actúan como enzimas son diferentes.

Si se tiene una C3b formado por la vía de la lectina o la vía clásica, la vía alternativa puede ayudar. Si hay un microorganismo que es rico en carbohidratos pero que a su vez tiene alguna de las moléculas que puede activar la vía alternativa y se pueden producir anticuerpos para el antígeno, las tres vías perfectamente se puede activar y amplificar. Si una de las vías produce un C3b y como el Factor B esta en sangre se le va a pegar y el Factor D lo proteolisa, se forma la C3 convertasa y amplifica la vía.

Es por esto que se pueden formar muchos poros en la membrana de los microorganismos, ya que 3 de las vías o 2 están actuando formando muchos MAC.

Una vez que está unido C3b de forma covalente al microorganismo la vía alternativa puede llegar a amplificarse.

La imagen anterior es la foto de examen, a la cual se le quitan los nombres y el estudiante debe completarlo.

La vía clásica se activa entonces ante la presencia de antígenos y anticuerpos unidos, esto hace que el complejo C1 se una y se active C1r y active a su vez a C1s. C1s queda con acción enzimática y atrae químicamente a C4 y lo proteolisa en C4 y C4b. C4b se une de forma covalente a la membrana y atrae a C2 que va a ser proteolisado por C1s en C2b que se difunde y C2a que viene a formar la C3 convertasa de la vía clásica.

Vía de la lectina. ¿Cómo se activa la lectina o la ficolina? Con la presencia de carbohidratos, especialmente manosa. Esta molécula viene acompañada de las MASP, siendo la MASP 2 la que proteolisa y nuevamente una vez se une este complejo atrae a C4, MASP-2 lo proteolisa en C4a y C4, siguiendo el proceso de la vía clásica.

Vía alternativa, hay una proteólisis espontanea de C3 (espontanea porque aun no se sabe que es enzima es la que la proteolisa), entonces una proteólisis espontanea de C3 que si encuentra al microorganismo se une de forma covalente y atrae a Factor B, Factor B atrae a la enzima Factor D que lo proteolisa en Ba que se difunde y en Bb que se une y que va adquirir la acción enzimática y formando así, formando así la C3 convertasa de la vía alternativa.

Una vez formadas la C3 convertasa respectivas, su función es proteolisar C3 en C3a y en C3 b. C3a se difunde y es una molécula proinflamatoria y C3b se une de forma covalente al microorganismo pero también se une a la C3 convertasa para formar la C5 convertasa. La C5 convertasa va a tomar al C5 y lo va a proteolisar en C5a que se difunde y es proinflamatorio, y en C5b que viene siendo el andamiaje para formar el MAC.

Mutaciones en alguna de estas moléculas se van a presentar patologías como el lupus, cuando vimos los sistemas de la fibrinólisis y de la coagulación con mutación en estas moléculas va a haber pacientes con hemolisis, con infecciones recurrentes.

¿Para qué sirve ese complemento con ese fraccionamiento de moléculas? Puede formar un MAC y lisar el microorganismo o el puede actuar como opsonina y facilita la fagocitosis del microorganismo, o como también ya se ha mencionado que produce unas moléculas proinflamatorias C4a, C3a y C5a.

¿Cómo actúan para favorecer inflamación (C4a, C3a y C5a)? Actúan como moléculas quimiotácticas que el van mostrando el camino a las células para que llegue a la lesión o en su defecto tienen receptores en células como los mastocitos y estos mastocitos se degranulan liberando además de la histamina citoquinas proinflamatorias (leucotrienos, tromboxanos, “moleculas que ya se supone que ya conocemos”) que van a promover el proceso inflamatorio.

El sistema del complemento favorece la remoción de los complejos inmunes, es por esto que si el paciente presenta mutación en el receptor o en la molécula van a ser personas propensas a tener enfermedades por complejos inmunes: Vasculitis, lupus eritematosos sistémico, glomerulonefritis. 

La imagen anterior nos muestran las cuatro funciones principales del complemento.

La primera función es la inflamación, las moléculas que inducen procesos inflamatorios son C3a, C4a  y C5a que pueden actuar como ANAFILOTOXINAS, las llamaron así porque ocurre un proceso muy parecido al que ocurre en la anafilaxia (alergia generalizada) y por eso se les nombro anafilotoxinas.

Las anafilotoxina lo que hacen es que las células observadas en la imagen anterior se degranulen una vez llegan ellas a los receptores. Se van a unir entonces a mastocitos, basofilos, neutrofilos, monocitos y macrófagos que una vez que se unen estas moléculas a los receptores van a hacer que las células produzcan aminas vasoactivas, prostaglandinas, especies reactivas del oxigeno, del nitrógeno, quimiocinas (chemoquinas) y citoquinas proinflamatorias, favoreciendo la inflamación.

Actúan como anafilotoxinas pero también actúan como sustancias quimitotacticas porque producen quimiocinas o chemoquinas, y ellas mismas como tal son sustancias quimiotacticas, es decir que inducen que las células anteriores (mastocitos, basofilos, neutrofilos, etc.) lleguen al sitio de la lesión. Por lo tanto tienen la función de incidir o de favorecer la inflamación.

C4a, C3a y C5a las tres son Anafilotoxinas, pero C3a y C5a son quimiotacticas. Están en orden de menor a mayor potencia, la más potente anafilotoxina y quimiotactica es la C5a.

C3b es una opsonina que ya conocemos pero C4b también puede ser una opsonina y algunas de las moléculas de la degradación del C3 también pueden ser opsoninas, entonces favorece la fagocitosis.

Con el MAC favorece la lisis de la célula.

La manosa y las ficolinas, y el C1q actúan en la remoción de las células apoptoticas.

Cuando se vea la activación del LB nos vamos a dar cuenta que uno de los receptores el CR2 del complemento va a participar en la activación del linfocito B que participa en la reacción del centro germinal (esto se verá más adelante). Lo importante que hay que tener en cuenta aquí es que ayuda en la activación y diferenciación del linfocito B.

Algunos antígenos quedan en sangre, los anticuerpos los unen y se activa la vía clásica y se forma C3b. ¿Cómo se activa la vía clásica? Ante la presencia de complejos inmunes. Cuando llega y se forma ese C3b hay dos opciones: 1) que llegue un fagocito y que se lo fagocite, y si no hay fagocito 2) los glóbulos rojos tienen un receptor del complemento 1 (CR1) que recepciona ese C3b, carga los complejos inmunes, se los lleva al higado y al bazo donde hay fagocitos para que sean fagocitados; porque si  esto no ocurre la persona va a tener enfermedades por complejos inmunes. Hay que tener en cuenta que los complejos inmunes se depositan en los vasos sanguíneos causando vasculitis o en los glomérulos renales generando glomerulonefritis. Por lo tanto una persona que tenga una mutación en CR1 o en C3b facilmente puede hacer enfermedades por complejos inmunes ya que ni los globulos rojos ni los fagocitos van a poder eliminar esos complejos inmunes.

En la imagen anterior se puede aclarar un poco más lo de las opsoninas, ahí se observan todas las opsoninas que poseemos. Hemos hablado de C3b y C4b, pero el C1q también es una opsonina. La lectina que une manosa también es una opsonina. La IgG que no es del complemento es una opsonina y los productos del clivaje de C3b, ¿pero como así que productos del clivaje de C3b? Ya se ha mencionado antes que de la primera proteolisis de C3  es C3a y C3b, proteasas nuestras o del microorganismo pueden seguir partiendo ese C3 orginando C3c y ya no se va a llama C3b sino C3dg y puede seguir partiendo otro pedasito originando C3d ¿a que se le llama C3d? Se le llama C3d al ultimo pedasito que está unido de forma covalente al microorganismo y el iC3b es ese C3b que se inactivo en la proteólisis espontanea de la vía alternativa (según la profesora que la verdad no le entendí muy bien, en minuto 1:15:25). Ese iC3b puede actuar como opsonina pero no sigue la reactivación de la vía

C3b genera los fragmentos llamados iC3b, C3d y C3dg, que no participan en la activación del complemento, pero son reconocidos por receptores situados en los fagocitos y los linfocitos B. (Según el libro de Abbas)

La imagen anterior también nos muestra los receptores que unen a esas opsoninas ¿Dónde están esos receptores? Esta en los fagocitos. Tenemos por lo tanto al CR1 que es el receptor del complemento 1 que se llama el CD35, el CR2 que es el CD21, el CR3 (CD11b/CD18) y el CR4 (CD11c/CD18), receptores de inmunoglobulinas (CRIg).

Todo esto es para decir que esas opsoninas con esos receptores favorecen la fagocitosis.

Esto ya se menciono que es la limpieza de los complejos inmunes, esta grafica es más clara en donde nos muestra que el complejo inmune se une al C1q, forma el C3b y los globulos rojos tiene CR1 que unen al C3b, van al higado y al bazo donde pueden ser removidos esos complejos inmunes. 

En la tabla anterior se tiene los receptores. El CR1 que también se llama el CD35 y ayuda en la remoción de los complejos inmunes, favorece la fagocitosis y también ayuda en la modulación de la vía.  El CR2 que también se llama el CD21 es el receptor del virus de Epstein Barr, es decir, a través de ese receptor entra el virus, ese CR2 es importante porque favorece el proceso de activación del LB y es el receptor para ese fragmento que se llama el C3d, ese CR2 es importante porque hace parte del correceptor del LB (por eso dice que participa en la activación del LB). El CR3 y el CR4 son integrinas, es decir, son moléculas de adhesión que favorece la interacción de una célula con otra pero también pueden actuar como opsoninas en los complejos inmunes.

Esta grafica nos muestra el receptor del linfocito B, lo que nos quiere mostrar es que el CD21 o el CR2 puede reconocer esa fracción del microorganismo unido al C3d y al reconocerlo hace que el linfocito B se active mas (esto se explicara mejor en clases próximas).

El CR1 se activa mejor cuando la opsonina es el C3b, el CR2 es mas a fin con el C3d y el CR3 es mas a fin con el iC3b.

Tenemos que el sistema del complemento se activa, se amplifica y cumple con las funciones biológicas.

Vamos a terminar hablando de la regulación. Dentro de los inhibidores del complemento tenemos unos solubles que son el factor H y el Factor I que todavía no se han mencionado, la proteína que une C4b, vibronectina (proteína s) y el C1 inhibidor. Sobre la membrana tenemos otras moléculas que son el CD46 (o proteína cofactor de membrana), CD59 (o protectina), CD55 (factor que acelera la degradación), el CD35 que ya conocemos es el CR1 y la trombina y plasmina que siguen en estudio.

El factor I es una enzima que necesita moleculas como cofactores para poder degradar al C3 y al C4.

Como se menciono anteriormente que nosotros teníamos enzimas que podían proteolisar  proteolisar, que por si casualidad un C3b se unía nosotros tenemos como defendernos, ese C3b del que se habla es el que se activo espontáneamente que en vez de pegarse al microorganismo se pega a la célula el organismo puede defenderse con una enzima que cuando ese C3b este unido a cualquiera de las moleculas de la célula la va a degradar hasta volverla inactiva, lo mismo sucede con C4b porque recordemos que con C4b inicia la vía clásica y la vía de la lectina, y con C3b inicia la vía alternativa. 

La proteína cofactor de membrana (MCP), el CR1 y el Factor H van a ayudar a la fragmentación de ese C3b que se formo. El Factor H es muy propenso a actuar con el Factor I.

La proteína cofactor de membrana, Proteina que une C4b (C4BP) y el CR1 con la enzima Factor I va a proteolizar C4b y lo va a dejar inactivo. Si deja inactivo C4b no hay formación de C3 convertasa. 

El DAF que es el factor que favorece la degradación, se observa participando en la separación de la C3 convertasa de la vía clásica, de la vía de la lectina y de la vía alternativa. Aquí separa, en las anteriores se degradaba. Al separarse la C3 convertasa no hay amplificación de la vía.

Se separa el C3b del Bb por la participación de las moleculas que son el DAF, CR1 y Factor H en la vía alternativa, y las moleculas DAF, CR1 y proteína que une C4b (C4BP) que separan la C3 convertasa de la vía clásica.

Para evitar la lisis por el MAC se tiene la CD59 (protectina) y la vibronectina (proteína S) lo que van a hacer es una especie de sombrilla y evitan que las celulas propias sean insertadas por el MAC, es por esto que no se inserta el MAC en los globulos rojos o en otras células.

También se encuentra la detención del proceso inflamatorio por medio de las carboxipeptidasas, sobre todo la carboxipeptidasa N, lo que hacen es desarginisar el C3a y el C5a dejándolos inútiles por lo que ya no van a actuar como anafilotoxina ni quimiotacticas.

La molecula que no hemos mencionado es el C1 inhibidor que como su nombre lo indica lo que va a hacer es inhibir el complejo C1, lo inhibe atrayendo químicamente tanto a C1r como C1s, siendo más atractivo para C1r y C1s unirse al C1 inhibidor que al C1q, por lo tanto no inicia la vía clásica.

Las personas que tengan un C1 inhibidor (C1INH) en unos niveles muy bajitos o que tengan una mutación que no permita que se produzca, se va a producir una enfermedad que se llama el angioedema hereditario que es una inflamación acelular (no la produce las células) sino la producción de bradicininas. Las bradiquininas queda normalmente inhibida por INH C1.

¿Qué sucede si un C3b que se produjo por la lisis espontanea se une a nuestras células? Aquí tenemos los dos panoramas, en el lado derecho tenemos la membrana de la bacteria y en el lado izquierdo las propias células. En la membrana de la bacteria C3b atrae Factor B que a su vez atrae Factor D ¿Qué sucede cuando esto pasa con mi propia celula? El C3b de nuestras propias células no atrae Factor B porque nuestras células son ricas en ácido siálico y ese ácido siálico atrae químicamente a Factor H no a Factor B el cual se repele por la carga negativa. Factor H acompaña casí siempre a Factor I como cofactor, para degradar el C3 en pedasitos para no formar la C3 convertasa

Aquí muestra lo que hace la proteína S y la CD59. CD59 deja que se forme el andamiaje hasta C8, pero se le une a C5b y tapa a C8 impidiendo que se forme el poro grande, osea el polímero de C9. La proteína S (vibronectina) o proteína S es una proteína señuelo que atrae químicamente a C5b C6 C7 y C8 los cuales se insertan en la proteína y no en la membrana, esta proteína S la tiene el ser humano y algunos microorganismo y lo que hace es evitar la lisis por el complemento.