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sábado, 22 de septiembre de 2018

INTRODUCCIÒN A LA MEDICINA: MADURACION DE LOS LINFOCITOS T


MADURACIÓN DE LOS LINFOCITOS T

Los linfocitos son células de la respuesta inmune adaptativa expresan receptores TCR, este reconoce epitopes los cuales tiene la características de ser proteicos (Los linfocitos T solo pueden reconocer péptidos derivados de antígenos. Para ser activados necesitan que alguien les haga presentación debido a que son incapaces de reconocer directamente el antígeno (por las APC, a través del MHC clase 2). Hay dos poblaciones de linfocitos los cuales son Linfocitos T CD4 y linfocitos T CD8. Provienen de la línea linfoides los cuales se producen en la medula ósea y maduran en el TIMO.
¿Qué es la maduración de los linfocitos T?
Es un paso o evento fisiológico donde los linfocitos T expresan el receptor TCR y se produce la diferenciación en Linfocitos T CD4 y en Linfocitos T CD8. Cuando hablamos de la maduración nos vamos a ubicar en el Timo, pero para que se pueda llegar a la maduración hay que generar químicamente una diferenciación.

Nos ubicamos en la medula ósea, esta queda en la parte interna del hueso, aquí se produce la hematopoyesis (proceso en el cual una célula pluripotencial y autoregenerativa genera progenitores de la línea mieloide y linfoide). De la Línea Linfoide se genera un progenitor linfoide que tiene la capacidad de dar origen a linfocitos T, Linfocitos B y Natural Killer, a este progenitor linfoide que es capaz de dar origen a estas células se le conoce como PROGENITOR LINFOIDE COMUN, así que es una célula muy indiferenciada, ya que tiene la capacidad de originar Linfocitos T, linfocitos B y NK. Dependiendo del estímulo que en la medula ósea reciba este PROGENITOR LINFOIDE COMUN se empieza a especializar, va a dar origen a linfocitos B u originara linfocitos T.

¿Cuál es el estímulo que determina a que se diferencien a distintas subpoblaciones?
El progenitor linfoide común expresa en su membrana una proteína transmembranal llamada NOTCH 1 (actúa como receptor), esta proteína tienen varios ligandos (se puede unir a diferentes moléculas) uno de estos ligandos es la molécula Wnt, y esta molécula la expresan las células estromales de medula ósea. Las células estromales son las células que ayudan a la formación de un tejido y mantener su arquitectura (células estromales timicas, células estromales de la medula ósea). En las células estromales de la medula ósea tenemos: Fibroblastos, adipocitos. Estas células estromales expresan la molécula Wnt, si este progenitor linfoide común que expresa el receptor NOTCH 1 se une con el ligando Wnt se activa la diferenciación a un progenitor de linfocitos T y se bloquea la diferenciación a células productoras de linfocitos B. Hay dos decisiones, se produce linfocitos B o se produce linfocitos T pero no se produce los dos, la producción de linfocitos T está dada por la unión de NOTCH 1 con su ligando Wnt.

¿Qué sucedería si las personas tienen deficiencia en las moléculas NOTCH1?
 Si falta, no habría producción de células T y se produciría UNA INMUNODEFICIENCIA, si fallan los linfocitos T, falla absolutamente todo. La inmunodeficiencia más común es no producir anticuerpo sin embargo esto no causa la muerte pero si hay falla en la producción de Linfocitos T esto puede provocar la muerte, si no se tiene linfocitos T no hay anticuerpos, no se activa la respuesta inmune innata y no se genera memoria. La deficiencia de NOTCH 1 puede provocar una alteración en la producción de los linfocitos T, anatómicamente estamos ubicados en la MEDULA OSEA.

Si este progenitor linfoide común es estimulado a través del NOTCH 1, SE CONVERTIRÁ EN UN PROGENITOR DE LINFOCITOS T. El progenitor de linfocitos T saldrá de la medula ósea y se va a dirigir al TIMO, la diferenciación a progenitor de linfocitos T ocurrió en medula Ósea. Una vez en el timo esta célula va a entrar en el proceso de maduración.

MADURACIÓN EN EL TIMO

Al timo ingresa un PRECURSOR DE LINFOCITOS T, de un solo precursor de linfocitos T se van a producir muchos clones de linfocitos T (muchos linfocitos T con especificidades diferentes lo que va a inducir una gran diversidad), las primeras células que se van a producir de un progenitor se van a llamar TIMOCITOS (un linfocito T inmaduro o en proceso de maduración). De un progenitor linfoide común se originaran miles de timocitos, y cada timocitos va entrar en la fase de maduración (expresar el TCR e inducir la diferenciación). La maduración de los linfocitos es muy EFICIENTE, del 100% de timocitos que arrancan a madurar, solamente maduran del 3 al 5% esto debido a que la gran mayoría no logran expresar el TCR. Un linfocito T sin TCR, no sirve para nada ya que no logra reconocer un antígeno.

LA MADURACIÓN TIENE 2 OBJETIVOS:


1)     producir células funcionales en este caso linfocitos T funcionales, esto significa que sea capaz de unirse a las moléculas del MHC para reconocer un péptido por medio de la expresión del TCR
2)     Los linfocitos T no reaccionen contra antígenos propios, generar células AUTOTOLERANTES

De este 100% de células formadas, alrededor de 90% son eliminados por falta de FUNCIONALIDAD, y cerca del 5% al 7% son eliminados por AUTOREACTIVIDAD, solamente logran demostrar FUNCIONALIDAD y AUTOTOLERANCIA   de 3 al 5%.

El timo cambia alrededor de los 11 a 12 años de edad, los cambios ocurre porque las células estromales se cambian por células adiposas, cuando el timo comienza a envejecerse se pierde la exigencia, por lo tanto se maduran más células no FUNCIONALES y AUTOREACTIVAS, entre más viejo este el timo mayor riesgo de sufrir autoinmunidad. La proyección del timo desaparece a los 105 años, significa que una persona de 70 años tiene timo, sigue madurando linfocitos T sin embargo el porcentaje de eliminación de las células malas o AUTOREACTIVAS se altera, la relación de autoinmunidad y edad es que entre mayor años se tenga, mayor probabilidad de sufrir una enfermedad autoinmune, ESTE ES UN RIESGO LATENTE. La Autoinmunidad se puede presentar en cualquier persona en cualquier etapa de la vida, debido a que siempre el timo estará funcionando, entre más viejo seamos menos funcionalidad va a tener.

MACROSCOPICAMENTE EL TIMO tiene dos zonas, tiene una CORTEZA que es una zona externa, tiene una MEDULA que es una zona central, está dividido por TRABÉCULAS y es un ÓRGANO GLOBULAR. Las células que se encuentran en el timo son:



PARTE DEL ESTROMA TIMICO:    
·       Células Epiteliales Timica: las cuales se encuentran CÉLULAS CORTICOEPITELIALES (células epiteliales que se encuentran en la corteza del timo), hay CÉLULAS EPITELIALES TIMICAS EN LA MEDULA.
·       CÉLULAS ENFERMERAS
·       MACRÓFAGOS   
·       CÉLULAS DENDRÍTICAS

Todas estas células nos van a ayudar en el proceso de maduración, en el timo hay estructuras llamadas CORPÚSCULOS DE HASSALL son zonas donde se concentran TIMOCITOS muertos.

EL OTRO TIPO CELULAR QUE SE ENCUENTRA EN EL TIMO SON LOS TIMOCITOS, las células que se encuentran en proceso de maduración. Los vasos sanguíneos de un individuo promedio, están cuantificado en Kilómetros incluso se puede dar la vuelta a la tierra si se estira y se alinean los vasos sanguíneos. ¿Cómo hace un progenitor linfoide común que sale de la medula ósea para dirigirse al timo y NO dirigirse al dedo gordo del pie? En el sistema inmune la migración de las células está relacionada con un gradiente QUIMIOTACTICO, producido por las quimoquinas, sin embargo no son las únicas moléculas quimiotácticas, el C3a y el C5a NO SON QUIMIOQUINAS son moléculas que tienen acción quimiotácticas. LAS QUIMIOQUINAS QUE ESTAN IMPLICADAS EN LA MIGRACIÓN DEL PROGENITOR DE LINFOCITOS T HACIA EL TIMO SON LA CCL25, PRODUCIDA POR ESTE ORGANO (TIMO), EL PROGENITOR DEL LINFOCITO T EXPRESA EL RECEPTOR CCR9 PARA ESTA MOLECULA O LIGANDO.

Los progenitores de linfocito T tienen que ir de la medula ósea al timo teniendo en cuenta que hay un espacio de Kilómetros, existe un gradiente químico de atracción generado por la quimoquina CCL25 secretada por el timo, el progenitor de linfocito T expresa receptores  CCR9 que es sensible a la quimoquina CCL25 y esto provoca su movilización. Existe además otra molécula que participa en la migración del progenitor de Linfocito T llamada S1P, El progenitor de igual manera expresa un receptor que se llama S1PR1 el cual se une a su ligando S1P, también gracias a este receptor el progenitor de linfocitos T se dirige hacia el timo. La molécula S1P se produce por células endoteliales o epiteliales que están en circulación sanguínea.

El progenitor entra por la zona CORTICOMEDULAR Y luego se dirige hacia la CORTEZA del timo, el progenitor de linfocito T va a proliferar y de la proliferación del progenitor se generaran los TIMOCITOS. LA MOLÉCULA QUE ESTÁ RELACIONADA CON LA PROLIFERACIÓN DEL PROGENITOR ES LA IL-7. La IL-7 es una citoquina muy importante porque induce la proliferación del progenitor y de algunos timocito. Para que haya proliferación del progenitor se debe tener los receptores de IL-7, hay personas que tienen mutaciones en estos receptores y como consecuencia se producirá una INMUNODEFICIENCIA, Se puede observar entonces la alteración del sistema inmunológico en muchos niveles, tanto en la diferenciación como en la proliferación. Es importante NO CONFUNDIR EXPANSIÓN CLONAL CON PROLIFERACIÓN, ya que la expansión clonal se produce cuando una célula con una especificidad produce millones de células con la misma especificidad, en cambio la proliferación es la producción de miles de células con especificidades distintas. Los timocitos comienzan a migrar desde la corteza hacia la medula, y entre más cercanos estén de la medula, más maduros van a estar, la migración de las células depende de las molécula CCL19 y CCL21, los timocitos expresan receptores de quimoquinas CCR7 el cual se une a estas quimoquinas, gracias a la expresión de la molécula CCR7 y la unión con las moléculas CCL19 y CCL21 hay una migración de los timocitos de la corteza hacia la medula, Cuando van migrando han ido madurando.



PROCESO DE MADURACIÓN
Los receptores de los linfocitos T (TCR) están formados por dos cadenas, una cadena Beta y una cadena Alfa. Un linfocitos o expresa la molécula CD4 o expresa la molécula CD8, a estas moléculas CD4 y CD8 se les denomina CORRECEPTORES. En el proceso de maduración primero se expresa el receptor y luego se expresan los correceptores, del receptor primero se expresa la cadena Beta y luego la cadena Alfa.


Se observa en la gráfica la cadena Beta y la cadena Alfa, en cada cadena hay varios dominios (partes o fragmentos dentro de una misma proteína), cada cadena contiene un dominio Variable, la cadena Beta tiene un dominio variable beta y la cadena alfa tiene un dominio variable alfa y por debajo de los dominios variables hay unos dominios que se llaman dominios constantes.

¿Si los TCR de todos los linfocitos son estructuralmente idénticos donde está la diferencia?
Los TCR de todos los linfocitos son estructuralmente igual, pero la diferencia entre los TCR de diferentes linfocitos son los DOMINIOS VARIABLES, por lo tanto los dominios variables del TCR de los linfocitos determinan su especificidad. Lo que cambia en el dominio variable es la SECUENCIA DE AMINOÁCIDOS, debido a que el TCR es una proteína está constituida por plegamientos de cadenas peptídicas que son una secuencia de aminoácidos. La diferencia entre un dominio variable y otro dominio variable entre clones de linfocitos es la SECUENCIA DE AMINOÁCIDOS.

¿Qué determina la secuencia de aminoácidos de los dominios variables del TCR de los Linfocitos T?
Esta pregunta en otras palabras…

¿De qué depende la diversidad?
¿De qué depende la especificidad? debido a que cuando pensamos en dominios variables, pensamos en especificidad.

¿Qué determina la especificidad de los linfocitos T? R// Los dominios Variables.
¿Qué determina que se tenga dominios variables distintos? R// la secuencia de aminoácidos.
¿Qué determina la secuencia de aminoácidos? R// orden en que los aminoácidos se encadenan dentro de los péptidos y las proteínas.

No hay un factor externo que determine el repertorio de linfocitos, la especificidad o diversidad de los linfocitos T SE ADQUIERE DE FORMA ALEATORIA. No hay un factor propio que determine que clones de linfocitos T voy a madurar, lo que significa que muy probablemente  maduramos linfocitos T para unos antígenos a los cuales nunca nos vamos a exponer, como también puedo exponerme a unos antígenos para los cuales no tengo linfocitos T. La especificidad de los Linfocitos T se adquiere de manera aleatoria, incluso es tan aleatoria que muchas células son específicas para lo propio, si la especificidad o diversidad se determinara por un factor controlado nunca madurarían linfocitos T con especificidad para lo propio, si esto sucediera no se presentaría las enfermedades autoinmunes                                        

La maduración es un proceso que ocurrirá toda la vida, de acuerdo a esto podemos realizar la siguiente pregunta ¿Por qué antes yo me enfermaba de esto y ahora no? Debido a que probablemente en las primeras exposiciones no tenía el clon específico para ese antígeno, pero después por un proceso aleatorio hubo la maduración del linfocito específico para ese antígeno. Nadie puede determinar la especificidad de sus linfocitos T porque no hay un factor que lo regule, puede que de niño no se maduren los linfocitos T específicos para un antígeno, y al exponerse al antígeno sufra la enfermedad y no genere memoria, pero después de viejo no se produce la enfermedad y la exposición es igual que de niño, debido a que se maduraron los clones específicos para ese antígeno.

¿Qué si determina que un linfocito pueda reaccionar frente a un antígeno?
R// Que los péptidos puedan ser presentados
¿Qué determina la presentación antigénica?
R// la molécula del MHC clase 2
La molécula del MHC es invariable, esto quiero decir que con los que yo nazco muero.
Lo que limita reconocer un determinado antígeno, no es tanto el tener o no el linfocito especifico o el clon especifico, si no el poseer las moléculas del MHC que puedan presentar ese antígeno.

Se puede poseer el clon de linfocito T específico para un antígeno, pero si nadie presenta el péptido nunca ocurrirá la activación.  Asociados a los linfocitos T hay un concepto denominado DIVERSIDAD: tener clones con diferentes especificidades, la importancia de la diversidad es que podemos reaccionar a un grupo amplio o diverso de antígenos distintos. La posible diversidad es de  significa que podemos tener más o menos 10 millones de clones diferentes.

¿Significa que tenemos 10 millones de linfocitos T?, ¿Tener 10 millones de clones es lo mismo que tener 10 millones de linfocitos?

R// el volumen sanguíneo es de 5 litros, los cuales si se pasan a mililitros serian 5000mL, se dice que en un mililitro podemos tener hasta 11.000 leucocitos, de estos 11.000 leucocitos hasta el 40% son linfocitos, ósea que en un mililitro hay 4400 linfocitos, de todo los linfocitos hasta 60 o 70% pueden ser linfocitos T, en un mililitro de sangre habría 3080 linfocitos T, el total de volumen sanguíneo hay 15´400.000. Esto NO es así, se está subestimando los que se encuentran en nódulos linfáticos, los que se encuentran en bazo. Lo que les quiero decir es que una persona continuamente tiene millones de linfocitos, pero el estimado de ESPECIFICIDADES DIFERENTES ES DE , posiblemente de un clon podemos tener 10 millones de linfocitos, debido a que este clon determinado puede estar activa y en expansión clonal.  ESTE NÚMERO SOLO ME ESTA INDICANDO CUANTOS ANTIGENOS DISTINTOS SE PUEDE RECONOCER POR LOS LINFOCITOS T, la suma total de estos clones es lo que se denomina DIVERSIDAD.

¿Cómo se adquiere la diversidad? Ser diversos en los linfocitos es bueno, la diversidad se adquiere por varios mecanismos:

1)     RECOMBINACIONES SOMÁTICAS DE GENES B, D, J,: Cada uno de nosotros tiene un número variable de genes B, un numero variable de genes  D y un número variable de genes J. Se necesita un solo Gen B, un solo Gen D y un solo Gen J, para producir un dominio variable pero como tenemos muchos genes B, D, J podemos realizar recombinaciones. Gracias a la recombinación de Genes B, D, J se genera la diversidad. Un timocito cuando arranca el proceso de maduración tiene la opción de seleccionar un gen B, un gen D y un gen J,  con esto obtiene su dominio variable por lo tanto determina su especificidad,  ¿Qué sucede con los genes B, D, J, que el timocito no selecciono? SE SILENCIAN O SE ANULAN Y NUNCA MÁS VAN A SER SELECCIONADOS, es por esto que siempre de un linfocito T se van a producir células con la misma especificidad.

2)     LA ACCIÓN DE LA ENZIMA ARTEMIS Y LA ENZIMA TDT (desoxinucleotidil-transferasa terminal). están enzimas se activan durante la maduración y promueven la adhesión de nucleótidos que  NO vienen de línea germinal, como resultado aparecen aminoácido que no venían  codificados en el ADN, Gracias a las enzimas ARTEMIS Y TDT  se adicionaron nucleótidos, aparecen aminoácidos que no vienen del ADN y esto va a inducir un mayor repertorio, aumentando la diversidad. ¿Qué sucede si una persona tiene deficiencia en Artemis? R//Disminuye la diversidad y el reconocimiento de antígenos será más limitado, esto es otro TIPO DE INMUNODEFICIENCIA.

Durante la maduración hay unos puntos de control, son puntos donde se eliminan timocitos que no demostraron FUNCIONALIDAD (Expresar TCR capaz de unirse a moléculas del MHC) o que demostraron AUROREACTIVIDAD.
 Muchos de los timocitos expresaron el TCR pero no fue capaz de unirse a la molécula de MHC, por ejemplo cuando vamos a sacar la copia de una llave, en el instante que la entregan copiada, juntamos las dos llaves para observar su igualdad y vemos que son idénticas, pero en el momento de meter la llave a la cerradura, la llave copiada no funciona esto quiere decir que muchos timocitos expresan su TCR pero en el momento de probar su capacidad de unirse al MHC no sucede nada, estas células que expresaron TCR pero que no es funcional y timocitos que nunca expresaron TCR, SON ELIMINADOS POR UN TIPO DE MUERTE LLAMADA MUERTE POR NEGLIGENCIA. (Cerca del 90 % de timocitos mueren por negligencia)

Hay timocitos que si expresaron el TCR y fueron capaces de unirse al MHC estas células no son eliminadas y no mueren por negligencia, aquellos linfocitos que son funcionales y no son eliminados por negligencia son seleccionados positivamente. LA SELECCIÓN POSITIVA es un evento muy importante ya que permite que terminen de madurar los timocitos con un TCR capaz de unirse a moléculas del MHC propias (permite que continúe la maduración de los timocitos que expresaron TCR y fue capaz de unirse a las moléculas del MHC propias)

Después que se prueba la Funcionalidad se debe probar la AFINIDAD. La afinidad es la fuerza de unión de un receptor con un antígeno, después de que se prueba que el TCR quedo correctamente expresado y que es capaz de unirse a una molécula de MHC propio, se prueba la afinidad que tiene el TCR para lo propio (que tan a fin es para lo propio). Si un timocito demuestra mucha afinidad, significa que es una célula que se puede activar frente este antígeno, la alta afinidad por lo propio es un suceso malo que puede causar enfermedades autoinmunes, si durante la maduración se comprueba que un timocitos tiene alta afinidad por un antígenos propio ESTA CELULA ES ELIMINADA, y esta eliminación se conoce como SELECCIÓN NEGATIVA. Los timocitos que tienen afinidad por los antígenos propios son seleccionados negativamente por lo tanto la importancia de la selección negativa es evitar las enfermedades autoinmunes o inducir la auto tolerancia. La selección positiva y la selección negativa son dos pasos importantes durante la maduración que aseguran células funcionales y autotolerantes.


Durante la maduración los timocitos pasan por diferentes estadios, cada estadio está enmarcado por la expresión de los receptores y correceptores, Hay un punto en la maduración cuando ya se tiene el TCR completo, que se expresan las moléculas CD4 y CD8 en un timocito, esto quiere decir que todos los timocitos en algún momento tuvieron las dos moléculas (CD4 Y CD8), a estos timocitos se les conoce como TIMOCITOS DOBLES POSITIVOS, esto es completamente normal, pero no puede salir del timo como una célula doble positiva, si el timocito expreso un TCR que se une a la molécula del MHC clase 1 deja de expresar la molécula CD4 y se convierte en un linfocito T CD8, pero si el TCR se une a una molécula del MHC clase 2 se convertirá en una célula CD4. ¿Qué determina la diferenciación hacia LTCD4 y LTCD8? R// La molécula de MHC que reconozca ese timocito.

Si el timocitos se transforma CD4+ deja de expresar la molécula CD8 y aumenta la expresión de estas moléculas.

Superado estos dos procesos selección positiva y selección Negativa tengo células FUNCIONALES y AUTOTOLERANTES, estas células van a salir del timo y se dirigirán a los órganos linfoides secundarios, las células que salen del timo y se dirigen a los órganos linfoides secundarios se denominan LINFOCITOS T VIRGENES. Virgen implica que contienen TCR, es CD4 O CD8 pero nunca ha sido activada, NO TIENE EXPERIENCIA. Después de que una célula pasa la selección positiva y evita la selección negativa se llamara una célula VIRGEN y se dirigirá a un nódulo linfático. ¿Pero que evita que no se devuelva a la medula ósea una vez sale del timo? R// Por acción de quimiotaxis producido por quimioquinas y otras moléculas. ¿Qué moléculas expresa la célula VIRGEN para que salga del timo y se dirija a un órgano linfoide secundario? R// la célula expresa el receptor de QUIMIQUINAS CCR7 (Ya se había expresado para movilizarse dentro del timo), Además expresa un molécula de ADHESIÓN llamada SELECTINA L (el ligando de la selectina L es la molécula CD34). La célula T virgen expresa el CCR7 que es el receptor de quimioquinas y expresa la selectina L que es ligando para la molécula CD34 o GLICAN 1. La importancia de la expresión de estas moléculas es inducir que un Linfocito T virgen pase del timo y se dirija a los órganos linfoides secundarios. ¿Pero por qué es importante que se dirijan a los órganos linfoides secundarios? R//Porque en los órganos linfoides secundarios se les hace presentación y por lo tanto son activados. Este linfocito T virgen expresa otras moléculas distintas al receptor y al correceptor, a estas moléculas se les denominan MOLÉCULAS ACCESORIAS.

MOLÉCULAS ACCESORIAS
Los linfocitos T expresan sobre su membrana unas moléculas que se llaman moléculas RECEPTORAS y otras moléculas que se llama moléculas ACCESORIAS. De manera general una sola Célula T tiene sobre su membrana millones de proteínas Distintas, por ejemplo Receptores para QUIMOQUINAS, Receptores para CITOQUINAS, SELECTINAS, TCR y muchas más moléculas. Podemos diferenciar en 3 grupos todas estas moléculas de acuerdo a su función:
1)     Primer grupo MOLÉCULAS DE RECONOCIMIENTO: las moléculas de reconocimiento son el TCR (RECEPTOR)
2)     segundo grupo MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN: hay dos tipos de moléculas de señalización, un grupo de moléculas de señalización que dan señal de activación y un grupo de moléculas de señalización que dan señal de inhibición
3)     Tercer grupos MOLECULAS DE ADHESIÓN: Estas moléculas d adhesión pueden participar en la unión con la célula APC y otras moléculas de ADHESIÓN que están implicadas en la migración hasta el sitio de infección
Todas estas moléculas de RECONOCIMIENTO, SEÑALIZACION O ADHESIÓN van a encontrar un ligando en Células APC o Endotelio activado. Todas las moléculas mencionadas van a encontrar un ligando (otra molécula a la cual se va unir), estos ligandos estarán en las células APC y en las células endoteliales